Podczas kinowej premiery filmu "Cios" zamaskowany osobnik morduje parę nastolatków. O całej sprawie dowiaduje się mieszkająca na terenie kampusu koledżu Sidney Prescott (Neve Campbell), która dwa lata temu przeżyła podobny atak. Dziewczyna boi się, że koszmar powróci i przerwie jej szczęśliwe życie z przyjaciółką Hallie (Elise Neal), chłopakiem Derekiem (Jerry O'Connell), nieco szurniętym przyjacielem Mickey'em (Timothy Olyphant) oraz kolegą Randym (Jamie Kennedy). Niedługo potem do jej koledżu przybywają reporterka Gale Wheaters (Courteney Cox) oraz porucznik Dewey (David Arquette), którzy tak jak Sidney przeżyli atak morderców. Odkrywają, że zabójca wzoruje się na mordercach z Woodsbooro. Sidney wie, że niedługo ponownie będzie musiała stawić czoło koszmarowi...

Sidney Prescott kończy pierwszy rok studiów na wydziale sztuki dramatycznej. Mimo, że ma wierną przyjaciółkę Hallie, oddanego chłopaka Dereka, dwóch przyjaciół Mickey'a i Randy'ego, wciąż nie może się ocknąć po koszmarze, jakiego doświadczyła rok wcześniej. Została bowiem celem tajemniczego mordercy, którym okazał się jej chłopak Billy i ich przyjaciel Stu. Teraz Sidney stara na nowo ułożyć sobie życie.
Tymczasem do kin wchodzi film "Cios", którego fabuła oparta jest na historii morderstw w Woodsbroo. W jednej z sal kinowych zostaje zamordowana nastolatka, a w kinowej toalecie zostaje odnalezione w krwi ciało jej chłopaka. Sidney wie, że morderca powraca właśnie po nią...

Film zaczyna się niepozornie. Para nastolatków wybiera się do kina na film "Stab", który został nakręcony na podstawie wydarzeń z pierwszej części "Krzyku" (film został nakręcony na podstawie książki wydanej przez rządna sławy dziennikarkę - Gale Weathers). Podczas premiery, nieznany sprawca przebrany za ducha morduje dwójkę studentów. Najwidoczniej ktoś stara się, by legenda odżyła i upiór znów powraca. Policja odkrywa, ze morderca zabija dokładnie w ten sam sposób, co podczas wydarzeń sprzed dwóch lat w miasteczku Woodsboro. Sidney obecnie studiuje na wydziale sztuki dramatycznej i znów staje się obiektem ataków maniakalnego zabójcy. Gale razem z tabunami innych reporterów zjawia się w Windsor, by zdobyć materiał na kolejna książkę, a Sid - która staje w samym centrum wydarzeń, jest przerażona tym, ze historia zaczyna się powtarzać. A kto jest mordercą? To się okaże!

Windsor College, niewielkie miasteczko uniwersyteckie w Stanach Zjednoczonych. Dwa lata po serii zabójstw, które wstrząsnęły jej rodzinnym Woodsboro, Sidney Prescott kończy pierwszy rok studiów na wydziale sztuki dramatycznej. Niesamowite wydarzenia, w których centrum się znalazła, zmieniły ją wewnętrznie - Sidney jest teraz dojrzalsza i dużo bardziej samodzielna. Przyjaźni się z koleżanką z akademika, Hallie, ma oddanego chłopaka, Dereka. W szkole filmowej studiuje jej kolega z Woodsboro Randy Meeks, który podobnie jak ona cudem uniknął śmierci z rąk maniakalnych morderców...

Minęły dwa lata od serii morderstw, które miały miejsce w Woodsboro. Sidney Prescott studiuje teraz na uniwersytecie i próbuje zapomnieć o tym koszmarze. Jednak wszystko wskazuje na to, że on jeszcze się nie skończył. Podczas premiery filmu "Stab", opisującego wydarzenia z pierwszej części, ginie dwoje ludzi. Niebawem na uniwersytecie pojawia się przyjaciel Sidney, zastępca szeryfa Dewey, który obawia się, że morderca w masce ducha znów zagraża życiu dziewczyny.

Od serii zabójstw, jakie miały miejsce w poprzedniej części, minęło już sporo czasu. Sidney Prescott (Neve Campbell) studiuje w Windsor College i stara się nie myśleć już o swych dramatycznych przeżyciach. Zdołano nawet nakręcić film - „Cios” – opowiadający o masakrze w Woodsboro. Podczas jego premiery ginie para studentów. Po tym wydarzeniu uniwersytecki kampus zostaje dosłownie osaczony przez żądnych sensacji dziennikarzy. Gdy zabita zostaje kolejna osoba, Sidney już wie, że psychopata powrócił i będzie chciał ją dopaść.

Główną bohaterką jest znana z pierwszej części śliczna Sidney Prescott, obecnie studentka wydziału sztuki dramatycznej, która ponownie staje się obiektem ataków maniakalnego zabójcy.