Pogromcy duchów znów muszą stawić czoła złym mocom z zaświatów. Tym razem zły mag sprzed kilkuset lat chce powrócić na Ziemię w ludzkiej postaci i potrzebuje do tego ciała małego dziecka. Na swoją ofiarę wybiera synka Dany Barrett. Ale łowcy duchów postarają się utrudnić mu realizację planu. 

Tytułowi pogromcy duchów - Peter (Bill Murray), Raymond (Dan Aykroyd), Winston (Ernie Hudson) i Egon (Harold Ramis) - zostają zmuszeni do zaprzestania działalności, mimo że 5 lat wcześniej pokonali duchy, które opanowały Nowy Jork. Pewnego dnia Dana (Sigourney Weaver), matka ośmiomiesięcznego Oscara i była dziewczyna Petera, prosi Egona o pomoc. Gdy wracała z zakupów, wózek z synkiem porwała tajemnicza siła, sprawiając, że sam przejechał kilkaset metrów ruchliwą ulicą i zatrzymał się na środku jezdni. Pogromcy duchów podejmują się zadania i sprawdzają mieszkanie kobiety, a następnie odkrywają w starym tunelu podziemnej kolejki tajemniczy, różowy szlam. Wkrótce okazuje się, że wszystkie wydarzenia mają związek z pewnym obrazem przywiezionym do muzeum, w którym pracuje Dana.

Bill Murray, Dan Aykroyd i Harold Ramis znów zakładają swe protonowe plecaki, by stoczyć bitwę z siłami zła na Manhattanie. Po zwycięskiej, acz kosztownej dla Nowego Jorku wojnie z półświatkiem zaświatów Pogromcy Duchów chwilowo porzucili swe zajęcie - nie na długo jednak. Oto jeden z pradawnych tyranów postanowił powrócić do świata żywych za pomocą swego portretu z manhattańskiego Muzeum Sztuki. Potrzebuje do tego ciała małego dziecka, a wybiera na nie synka Dany Barret (Sigourney Weaver). Korzystając z pomocy opętanego przez złego ducha kustosza muzeum, chce on zamienić Nowy Jork w miejsce zupełnie niesprzyjające spokojnemu życiu. Ostatnia nadzieja w ekipie Pogromców Duchów, którzy znowu muszę wkroczyć do akcji.

Minęło pięć lat, od czasu, gdy pogromcy duchów ocalili Nowy Jork przed atakiem sił zła. W tym czasie związek Dany i Petera rozpadł się. On i jego wspólnicy - Raymond i Egon - otrzymali zakaz uprawiania swojej działalności. Dana, która jest konserwatorką w muzeum, odnawia właśnie portret XVI-wiecznego rumuńskiego czarnoksiężnika Vigo. W trakcie prac okazuje się, że jego duch pragnie wrócić do życia, wykorzystując ciało jej dziecka. Pogromcy znów wkraczają do akcji.

Gdy Dana Barrett (Sigourney Weaver) wraca ze swoim synkiem do domu, wózek z dzieckiem nagle rusza, kierowany przez nieznane siły, po czym zatrzymuje się na środku ruchliwej ulicy. Kobieta prosi o pomoc pogromców duchów, którzy oficjalnie nie wykonują już zawodu, jednak postanawiają zbadać sprawę. Okazuje się, że pod miastem ciągnie się rzeka różowego szlamu niosącego ogromne wiązki tajemniczej energii. Jednocześnie do muzeum, w którym pracuje Dana, zostaje przywieziony obraz przedstawiający Vigo, władcę Karpatii z XVI wieku. Tak naprawdę malowidło to jedynie brama do świata, a uwięziony w nim Vigo ma przerażający plan zawładnięcia nim. Opętawszy kustosza muzeum, Janosza (Peter MacNicol), rozkazuje mu sprowadzić dziecko Dana, dzięki któremu będzie mógł przybrać ziemską postać.

Od słynnego ocalenia Nowego Jorku od nadprzyrodzonych mocy przez "Pogromców duchów" minęło już kilka lat. Dana i Peter rozstają się, a cała firma popada w bankructwo. Trójka przyjaciół próbuje znaleźć sposób na życie. W międzyczasie w mieście zaczynają dziać się dziwne rzeczy… Przez ciało pięknej Dany, pracowniczki muzeum próbuje przeniknąć do świata przesiąknięty złem czarnoksiężnik Vigo, który przez wieki był uwięziony w obrazie. Czy tym razem specjalistom od zwalczania demonów uda się pokonać niebezpieczne zło?