W 1984 roku wyreżyserował wideoklip do piosenki "Dancing In The Dark" Bruce'a Springsteena.

W 1962 roku ukończył licencjackie studia na Uniwersytecie Columbia w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA), a w 1964 studia magisterskie w Sarah Lawrence College w Nowym Jorku (Nowy Jork, USA).

Ma dwóch starszych braci, Bruce'a i Barta.

Jako młody chłopak De Palma na prośbę matki śledził ojca i próbował sfilmować go spotykającego się z inną kobietą. To wydarzenie zainspirowało powstanie podobnej sceny w filmie "Ubranie mordercy".

Początkowo miał wyreżyserować film "Flashdance", jednak ostatecznie porzucił projekt na rzecz "Człowieka z blizną".

Był brany pod uwagę jako reżyser "Stanu gry". Ostatecznie angaż otrzymał Kevin Macdonald.

Chciał wyreżyserować film "Zadanie specjalne", ale jego producentom nie udało się zdobyć praw do sfilmowania tej produkcji, i ostatecznie nakręcił "W przebraniu mordercy". De Palmę zastąpił William Friedkin.

Rozważano go do wyreżyserowania filmu "Taksówkarz". Angaż otrzymał Martin Scorsese.

Zaoferowano mu wyreżyserowanie filmu "Fatalne zauroczenie". Jednak zrezygnował gdy stwierdził że Michael Douglas nie nadaje się do głównej roli oraz że projekt będzie przypominał "Zagraj dla mnie Misty". Angaż otrzymał Adrian Lyne. 

Brano go pod uwagę do posady reżysera filmu "Żony ze Stepford". Angaż otrzymał Bryan Forbes.

Był brany pod uwagę do wyreżyserowania filmu "Kandydat". Ostatecznie angaż otrzymał Jonathan Demme.

Prowadził rozmowy na temat reżyserii filmu "Truman Show", zanim odszedł z United Talent Agency w marcu 1994 roku. Ostatecznie zaangażowany został Peter Weir.

Napisał scenariusz "Ambrose Chapel", który zamierzał zrealizować po "Życiu Carlita", jednak nie zdołał uzyskać planowanego finansowania w wysokości 20 milionów dolarów.

Chciał sfilmować powieść "Człowiek do przeróbki" Alfreda Bestera, lecz nie mógł zdobyć funduszy i produkcja upadła.

W 2018 roku została wydana jego powieść "Are Snakes Necessary?", którą napisał wspólnie z dziennikarką Susan Lehman.

Napisał scenariusz nowej wersji "Skarbu Sierra Madre", w którym złoto zastąpił kokainą, lecz projekt nigdy nie trafił do produkcji.

Odrzucił propozycję wyreżyserowania filmu "Mission: Impossible 2", jaką złożył mu Tom Cruise. Jego miejsce zajął John Woo.

Miał być reżyserem filmu "Oskarżeni", jednak zastąpił go Jonathan Kaplan.

Był brany pod uwagę jako reżyser do filmu "Thelma i Louise".

Na początku lat 90. miał nakręcić film "Duch i mrok" z Kevinem Costnerem w roli głównej, jednak klęska "Fajerwerków próżności" sprawiła, że studio wycofało swoją ofertę, a Costner zajął się "Bodyguardem".

Pod koniec 2011 roku był gotów do pracy nad filmem "The Key Man" ze scenariuszem Joby'ego Harolda. Ostatecznie porzucił projekt na rzecz "Namiętności".

W okolicach roku 1990 razem z Danielem Pynem napisał scenariusz do nowej wersji "Siedmiu wspaniałych", która obracała się wokół kartelu narkotykowego z Medellín. Jednak z upływem czasu De Palma stracił zainteresowanie produkcją.

W latach 1997-1998 pracował nad filmem biograficznym o Howardzie Hughesie pt. "Mr. Hughes". W podwójną rolę Hughesa i Clifforda Irvinga miał wcielić się Nicolas Cage, jednak po rozczarowujących przychodach "Oczu węża" wytwórnia Disney odłożyła projekt na półkę.

Zamierzał wyreżyserować remake filmu "As w potrzasku", do którego scenariusz napisał David Mamet. Ostatecznie De Palma zdecydował się na "Fajerwerki próżności".

Razem ze scenarzystą Davidem Rabem przygotowywał się do nakręcenia filmu "Książę wielkiego miasta". Gdy producentka i scenarzystka Jay Presson Allen trafiła na ten materiał uznała, że jest on idealny dla Sidneya Lumeta i ostatecznie zdobyła go dla niego. Kilka lat później De Palma stanął za kamerą "Człowieka z blizną", którego pierwszym reżyserem był Lumet.

Pracował nad projektem "Happy Valley" dla HBO, lecz zrezygnował przez liczne zmiany w scenariuszu. Jego miejsce zajął Barry Levinson, a film ujrzał światło dzienne pod tytułem "Paterno".

W 2009 roku zamierzał wyreżyserować adaptację książki Susan Kelly "The Boston Stranglers". Autorem scenariusza był Alan Rosen, producentką Gale Anne Hurd, zaś do głównej roli przymierzano Marka Wahlberga, Toma Cruise'a i Benicia Del Toro, jednak prace utknęły w martwym punkcie.

Miał reżyserować film "Parker", jednak ostatecznie skupił się na "Namiętności". Jego miejsce zajął Taylor Hackford.

Miał reżyserować film "Joker", jednak jego miejsce zajął Simon West.

Zrezygnował z reżyserii "Policjantów" przez opóźnienia w produkcji. Za kamerą stanął Richard A. Colla.

Danny DeVito chciał, aby De Palma zagrał epizod w filmie "Wyrzuć mamę z pociągu", jednak ostatecznie nie pojawił się na ekranie przez konflikt harmonogramów.

Był rozważany na reżysera filmu "Ucieczka nawigatora", ostatecznie nakręconego przez Randala Kleisera.

Był zainteresowany reżyserią filmu "Czarny ptak", ostatecznie nakręconego przez Davida Gilera.