W 1997 roku wziął udział w kampanii społecznej "Got Milk?" propagującej picie mleka.

Wystąpił w następujących teledyskach:
- 2005 r. - "The Denial Twist" - The White Stripes;
- 2016 r. - "Fire" - Park Jin-young (feat. Conan O'Brien, Steven Yeun & Jimin Park);
- 2019 r. - "For Love" - Kuami Eugene (feat. Conan O'Brien);
- 2024 r. - "Mister Los Angeles" - Dawes.

Ukończył z wyróżnieniem studia licencjackie w zakresie amerykańskiej historii i literatury na Uniwersytecie Harvarda w Cambridge (Massatchusetts, USA).

Przyjął propozycję prowadzenia 97. ceremonii wręczenia Oscarów w 2025 r., złożoną mu przez Amerykańską Akademię Sztuki i Wiedzy Filmowej. Wcześniej angaż odrzucił Jimmy Kimmel oraz John Mulaney.

Ma pięcioro rodzeństwa: dwie siostry - Jane O'Brien i Kate B. O'Brien oraz trzech braci - Neala, Justina i Luke'a.