W wieku 16 lat Garner rzucił szkołę średnią i zaciągnął się do marynarki. Brał udział w wojnie w Korei. Po raz pierwszy zetknął się z aktorstwem w 1954 roku, kiedy zagrał małą rólkę w broadwayowskiej sztuce "The Caine Mutiny Court Martial". Praca nad tą sztuką doprowadziła do tego, że zaczął otrzymywać role w telewizji. Jego pierwszą wytwórnią filmową, z którą podpisał kontrakt, była Warner Brothers.
Po raz pierwszy pojawił się na kinowym ekranie w 1956 roku w filmie pod tytułem "
The Girl He Left Behind". W 1957 roku otrzymał jedną z głównych ról w telewizyjnym serialu pod tytułem "
Maverick". Rola w tym serialu przyniosła mu sławę i spotkała się z ciepłym przyjęciem publiczności i krytyki, umożliwiła mu również wystąpienie w takich filmach jak: "
The Thrill of It All", "
Move Over, Darling", "
Wielka ucieczka", "
The Americanization of Emily".
Jedną z najbardziej uznanych przez krytykę i publiczność jest postać zagrana w filmie "
Support Your Local Sheriff!". W kilka lat po realizacji tego filmu próbował powtórzyć jego sukces grając w filmie "
Support Your Local Gunfighter", jednak ten film nie był już tak śmieszny jak poprzedni. Za role w zrealizowanym w 1985 roku filmie pod tytułem "
Romans Murphy'ego", aktor otrzymał między innymi jedyną w jego karierze nominację do Oscara i kolejną do Złotego Globu.