Miała być tancerką - jako mała dziewczynka pobierała lekcje tańca. Potem zaczęła śpiewać, a co za tym idzie dostawać role na Broadway'u. Po zdaniu testu aktorskiego Jeanette dostała kontrakt. W swym pierwszym filmie z 1929 roku, "Parada miłości" zagrała rolę królowej Louise. Obraz ten odniósł wielki sukces. W 1930 roku wystąpiła w "Królu włóczęgów", który też okazał się wielkim hitem. Po kilku słabych produkcjach z 1931 roku, w roku następnym, Jeanette zagrała, zamiast Carole Lombard w filmie "Jedna godzina z tobą". MacDonald nie była lubiana przez właścicieli wytwórni Paramount, dlatego też porzuciła to studio. W 1934 roku podpisała kontrakt z MGM. W kolejnych latach grała w następnych filmach. W latach 40. jej kariera zaczęła spowalniać. W 1940 roku wystąpiła w trzech filmach, w następnym w jednym, w 1942 w dwóch. W 1943 i 1944 roku nie zagrała w żadnym. Wystąpiła dopiero w 1948 roku w obrazie "Trzy odważne córki". Ostatni raz pojawiła się na ekranie w "Słońce zawsze wschodzi" z 1949 roku. Potem występowała w telewizji i w audycjach radiowych. Nagrała też płytę, która sprzedawała się dość dobrze. Potem żyła z dala od zgiełku ze swym mężem. Zmarła na atak serca. Miała 61 lat.