Po pokonaniu Bowsera i uratowaniu Brooklynu Mario staje przed nowym zagrożeniem: złowrogim sojuszem Wario i Bowsera Jr. Teraz, wraz z przyjaciółmi i Yoshim u boku, musi powstrzymać ich plany podboju świata.
Film opowiada o duchowej więzi Karola Wojtyły z Matką Bożą, która miała prowadzić Jana Pawła II przez cały pontyfikat, oraz o znaczeniu objawień maryjnych.
Kiedy znana psychiatrka Lilian Steiner dowiaduje się o śmierci jednej ze swoich pacjentek, jest głęboko zaniepokojona. Przekonana, że było to morderstwo, postanawia podjąć śledztwo.