Film opowiada historię dwóch kobiet wplątanych w tajemniczą intrygę kryminalną i uwikłanych w burzliwy trójkąt miłosny. Ta fascynująca opowieść posiada wszystkie charakterystyczne cechy stylu Lyncha, ale jest w niej także coś, co sprawia, że film ten staje się wyjątkowy w dorobku tego reżysera. Mamy tu do czynienia z typowym dla tego twórcy światem, w którym nic nie jest takie, jak się na początku wydaje i nikt nie jest tym, za kogo się podaje. To kolejny prowokacyjny film tego reżysera przypominający puzzle, składający się z elementów należących do różnych rzeczywistości i przetworzonych przez jego malarską wrażliwość. Jest to jednak swego rodzaju przełom w twórczości Lyncha. Obok mrocznej tajemnicy, niesamowitej atmosfery, sugestywnych obrazów i przejmującej muzyki, jest tu niezwykle wciągająca łamigłówka, którą - co jest właśnie nowością w lynchowskim świecie - można rozwiązać i racjonalnie wytłumaczyć. Usatysfakcjonowani będą więc nie tylko stali fani Lyncha, ale także ci, których nie uwodziły tworzone przez niego oniryczne obrazy pełne nieracjonalnych wydarzeń. Ta misternie skonstruowana zagadka kryminalna z pewnością zachwyci również szukających w kinie racjonalnych rozwiązań i logicznych odpowiedzi. Można śmiało powiedzieć, że jest to najciekawsze i obdarzone największym potencjałem komercyjnym dzieło tego reżysera, nagrodzone przy tym za reżyserię w Cannes 2001.

Podstawą filmu był pilot serialu który, ze względu na brak zainteresowania wytwórni nigdy nie powstał. Rzecz dzieje się w Los Angeles. Piękna brunetka (Laura Harring) cudem uchodzi z życiem z wypadku samochodowego na ulicy Mulholland Drive. Do Hollywood przybywa z prowincji naiwna blondynka Betty (Naomi Watts) marząca o karierze aktorskiej. Wzięty reżyser Adam Kesher (Justin Theroux) kręci film, do którego obsadę dyktuje mu mafia kierowana przez tajemniczego karła... Drogi tych postaci się łączą. Powstaje obraz, który na początku przypomina thriller, by w połowie zaskoczyć widza i wywrócić wszystko, co do tej pory zrozumiał, do góry nogami.

Na jednej z ulic Hollywood, Mulholland Drive, samochód ulega wypadkowi. Giną jadący nim mężczyźni, kobiecie, która im towarzyszy udaje się przeżyć, jednak na skutek urazów jakie odnosi traci całkowicie pamięć i nie pamięta nawet jak się nazywa. Kobieta ucieka z miejsca wypadku. Postanawia ukryć się w okalających pewien dom zaroślach.
W tym samym czasie w restauracji rozmawiają dwaj mężczyźni. Dan opowiada Herbowi koszmarny sen jaki śnił mu się ostatniej nocy. Kiedy obaj wychodzą z restauracji, Dan umiera na ulicy w niewyjaśnionych okolicznościach. Do Los Angeles przyjeżdża Betty i właśnie jedzie taksówką do domu swojej ciotki. Ciotki nie ma w domu, jednak opiekująca się posiadłością Coco, wpuszcza ją do środka, ponieważ takie dyspozycje otrzymała do właścicielki. W domu, Betty spotyka kobietę, która mówi jej, że ma na imię Rita. Rita opowiada Betty o swojej amnezji i obie próbują ustalić jest kim naprawdę.
W innej części Los Angeles, Adam Kesher, reżyser filmowy odmawia Luigiemu i Vincezno Castigliane zatrudnienia w swoim najnowszym filie aktorki, która oni mu polecają. Po powrocie do domu Adam zastaje swoją żonę w łóżku z obcym mężczyzną. Postanawia spędzić noc w hotelu. Dopiero w hotelowym pokoju stwierdza, ze bracia Castigliane ukradli mu wszystkie pieniądze, a to co ma przy sobie starczy mu tyko na jedną noc.

Młoda kobieta traci pamięć w wyniku wypadku samochodowego. Półprzytomna znajduje schronienie w luksusowym apartamencie, do którego następnego dnia wprowadza się początkująca aktorka. Dziewczyny zaprzyjaźniają się. Okazuje się, iż torba rannej wypełniona jest pieniędzmi. Bohaterki próbują rozwikłać zagadkę. Natrafiają jednak na nowe pytania i tajemnice: puste mieszkania, nieznajomych mężczyzn, morderstwa oraz dziwne nocne spektakle.

Bohaterkami są dwie kobiety, Rita i Betty. Pierwsza z nich traci pamięć w wypadku samochodowym, do którego doszło na jednej z ulic Hollywood, Mulholland Drive. Druga przybywa do Kalifornii w nadziei na zrobienie kariery filmowej. Rozpoczynają wspólną wędrówkę przez Los Angeles. Obok nich spotykamy wiele typowych dla tego reżysera postaci, niemal wszystkie jak z sennego koszmaru. Ich przypadkowa znajomość przeradza się w burzliwy romans.

Późną nocą na ulicy Mulholland Drive zdarza się wypadek samochodowy, z którego z życiem uchodzi tylko kobieta. Uciekając przed nieznanym niebezpieczeństwem, kryje się w mieszkaniu nowo przybyłej do Miasta Aniołów Betty, aktorki szukającej szansy na sukces. Uciekinierka przedstawia się jako Rita, ale nie jest to jej prawdziwe imię. Nic nie pamięta. W torebce ma stosy studolarowych banknotów. Ale to zaledwie początek...

Tytułowa Mulholland Drive to prawie 80-kilometrowej długości ulica w Los Angeles. To ona jest osią misternie ułożonej intrygi, kryjącej mnóstwo zagadek.
Los Angeles. Elegancka szatynka, pasażerka limuzyny jadącej przez Mulholland Drive, ma za chwilę zginąć z ręki kierowcy auta. W ostatniej chwili na limuzynę wpada samochód jadący z naprzeciwka. Niedoszła ofiara jako jedyna wychodzi cało z wypadku.
Lekko ranna i mocno zdezorientowana, kobieta dociera do miasta i wchodzi do pustego mieszkania, którego drzwi przypadkowo były otwarte. Tu niemal natychmiast zapada w głęboki sen.
Następnego dnia w mieszkaniu pojawia się siostrzenica właścicielki, Betty, która pragnie w Los Angeles zrobić karierę aktorki. Dziewczyna ze zdumieniem odkrywa obecność nieznajomej, która twierdzi, że na skutek wypadku straciła pamięć i pozwala nazywać się Ritą. I znów zapada w sen...
Gdy Rita wreszcie nieco do siebie dochodzi znajduje w swojej torebce dużą sumę pieniędzy i tajemniczy, błękitny klucz. Nie ma jednak pojęcia, skąd się te rzeczy tam wzięły. Zaintrygowana Betty zgadza się pomóc jej odkryć prawdziwą tożsamość.

Młoda kobieta traci pamięć w wyniku wypadku samochodowego. Półprzytomna, znajduje schronienie w luksusowym mieszkaniu, do którego następnego dnia wprowadza się początkująca aktorka. Okazuje się, iż torba rannej wypełniona jest pieniędzmi. Dziewczyny, próbując rozwikłać tę zagadkę, natrafiają na kolejne mroczne tajemnice i niewyjaśnione sytuacje. Film przypomina atmosferą Miasteczko Twin Peaks i Blue Velvet. David Lynch przedstawi w nim świat, w którym nic nie jest takie, jakie się na początku wydaje, miłość miesza się z samotnością, a niewinność z moralnym zepsuciem.

Rita (Laura Harring) ulega wypadkowi samochodowemu. Zszokowana kobieta trafia do tajemniczego kompleksu mieszkaniowego gdzie spotyka sympatyczną Betty (Naomi Watts). Kobiety zaprzyjaźniają się i razem chcą rozwikłać zagadkę prawdziwej tożsamości Rity. Kluczem do rozwikłania tajemnicy może być tytułowe "Mulholland Drive". W miarę upływu czasu jednak pojawia się znacznie więcej pytań niż odpowiedzi a same kobiety zaczynają brać udział w coraz bardziej niebezpiecznej grze. W tej zawiłej układance nie wiadomo kto jest oprawcą, a kto ofiarą?

Jak zwykle u Davida Lyncha mamy do czynienia że światem, w którym nic nie jest takie, jak się na początku wydaje, i nikt nie jest tym za kogo się podaje. Tytuł filmu to nazwa słynnej, przechodzącej przez góry Santa Monica drogi, z której roztacza się wspaniały widok na Hollywood. Bohaterkami są dwie kobiety wplątane w tajemniczą intrygę kryminalną i uwikłane w burzliwy trójkąt miłosny. Pierwsza w wyniku wypadku samochodowego traci pamięć, druga przybywa do Kalifornii z nadzieją na karierę filmową. Rozpoczynają wspólną wędrówkę przez dziwną "lynchowską" krainę, spotykając postacie jak z sennego koszmaru.