Po ostatniej wielkiej wojnie na świecie pozostało jedynie sześć obszarów zdatnych do zamieszkania, jednym z nich jest tytułowa metropolia No.6. Dwunastoletni chłopiec imieniem Shion jest mieszkańcem Cronos - luksusowej dzielnicy tego miasta. W dniu swoich urodzin Shion udziela schronienia Nezumiemu, który ucieka przed siłami porządkowymi. Od tego momentu życie chłopca bardzo się komplikuje. Po wykryciu złamania prawa bohater najpierw zostaje pozbawiony wszelkich przywilejów, a następnie sam staje się celem dla bezwzględnych strażników porządku. Wkrótce jedynym ratunkiem dla chłopca staje się ucieczka z miasta i dołączenie do rzeszy ludzi zamieszkujących slumsy.