Film opowiada o Andy'm Stitzerze (Steve Carell), który mieszka samotnie w North Hollywood, jeździ na swoim rowerze do pracy w Circuit City w dolinie San Fernando i ma stosunkowo przyjemne życie. Jest miłym, nieśmiałym i uprzejmym człowiekiem, ale patologicznie nieśmiałym w stosunku do kobiet. Jest tytułowym 40-letnim prawiczkiem. Kiedy jego trzy współpracownicy dowiadują się o tym stawiają sobie za cel zmianę tego stanu. Początkowo Andy niechętnie współpracuje z nimi, lecz jego podejście zmienia się gdy poznaje Trish (Catherine Keener) - samotną matkę trojga dzieci...

Jak tytuł wskazuje, to historia 40-letniego faceta, który nigdy jeszcze "tego" nie robił. Jednak Andy Stitzer (Steve Carell) nie jest żadnym dziwakiem czy gorliwym chrześcijaninem. To spokojny człowiek, któremu po prostu nie powodzi się w kontaktach z kobietami. Gdy koledzy Andy'ego - usychający z miłości David (Paul Rudd), gadający bzdury kobieciarz Jay (Romany Malco) i Cal (Seth Rogen) - dowiadują się o tym, postanawiają pomóc Andy'emu, organizując mu randki. Dzięki nim, prawiczek na swojej drodze spotyka całą galerię przedstawicielek płci pięknej, w tym pozbawioną zahamowań ekspedientkę z księgarni, balangowiczkę i piękną mamę (Catherine Keener).

Spokojny i ustatkowany Andy (Steve Carell), czterdziestoletni kawaler z ustabilizowanym życiem oraz panicznym lękiem przed kobietami, przypadkiem odsłania przed młodszymi kolegami z pracy straszną tajemnicę - jest prawiczkiem! Bardziej doświadczeni kumple usiłują - każdy na swój sposób - pomóc Andy'emu w sprawach damsko-męskich. Jak łatwo się domyśleć, worek z zabawnymi sytuacjami rozwiązuje się właśnie w tym momencie.

Andy Stizer (Steve Carell) ma już 40 lat a nadal ominęło go parę rzeczy w życiu. Ma spokojną pracę w sklepie z elektroniką, przytulne mieszkanko i kolekcję figurek. Ale istnieje taka rzecz, która do tej pory była dla niego tabu... Andy jeszcze nigdy nie uprawiał seksu, nawet przez przypadek. Czy to coś strasznego? Dla Andy'ego nie bardzo, ale dla jego kolegów z pracy, wręcz przeciwnie. A ponieważ uważają go za fajtłapę, postanawiają pomóc za wszelka cenę. Niestety nic się nie udaje, dopóki Andy nie spotka Trish (Catherine Keener), czterdziestoletniej matki trojga dzieci. Kumple są wniebowzięci, mając nadzieję, że coś wreszcie zaiskrzy... dopóki nie dowiedzą się o układzie jaki zawarli przyszli kochankowie!

40-letni, nieco ekscentryczny Andy (Steve Carell), podczas jednej z wieczornych pogawędek przy pokerze przypadkowo wyjawia swój sekret - wciąż jest jeszcze prawiczkiem. Trójka kolegów z pracy okazuje się dość rozgadana (następnego dnia sekret znają już wszyscy w sklepie) niemniej jednak bardzo (natrętnie wręcz) chętna do pomocy. Wszyscy razem i każdy z osobna podejmuje próby dedukowania Andy'ego w sferach seksualnych. Andy z początku mocno sceptyczny wobec sprawy zmienia nastawienie gdy w jego życiu pojawia się Trish (Catherine Keener). Wtedy postanawia zrobić wszystko, żeby dobrze wypaść w jej oczach...