Zanim został aktorem był gwiazda footballu i klasycznym tenorem. Studiował operę i dramat w Konserwatorium University of Southern California oraz Drama Studio London w Berkeley. Pierwszą jego znaczącą rolą filmową była rola Amosa w Kolorze pieniędzy Martina Scorsese z 1986 r. Największym, jak na razie, osiągnięciem artystycznym - postać legendy be-bopu, saksofonisty Charliego Parkera w Bird Clinta Eastwooda. Za tę rolę Whitaker otrzymał nagrodę dla najlepszego aktora na MFF w Cannes 1988. Rola Ghost Doga w filmie Jarmuscha również należy do najlepszych kreacji w jego karierze. W 1995 r. nakręcił videoklip piosenki Whitney Houston Exhale (Shoop Shoop), a następnie wyreżyserował pełnometrażowy film z jej udziałem oraz z Angelą Bassett. Na ścieżce dźwiękowej filmu znalazły się piosenki autorstwa Kennetha "Babyface" Edmondsa w wykonaniu najlepszych amerykańskich wokalistek soulowych, m. in. Whitney Houston, Toni Braxton, Aretha Franklin, Brandy oraz zespołów TLC i SWV.