Najnowsza seria przygód z jego udziałem rozpoczyna się na pustynnym południowym-wschodzie w 1957 roku – w samym apogeum Zimnej Wojny. Indiana i jego towarzysz Mac (Ray Winstone) właśnie wymknęli się z rąk sowieckich agentów i wracają do domu. Wkrótce potem Indiana Jones dowiaduje się od dziekana swojej macierzystej uczelni – Marshall College – i bliskiego przyjaciela (Jim Broadbent), że jego ostatnie wyczyny nie spodobały się przedstawicielom rządu, którzy naciskają na władze uniwersytetu, aby te usunęły profesora Jonesa z uczelni. Wyjeżdżając z miasta, Indiana spotyka zbuntowanego młodego człowieka Mutta (Shia LaBeouf), który mimo tego, że żywi do profesora sporą urazę, ma też propozycję, która może spodobać się żądnemu przygód archeologowi: jeśli pomoże on Muttowi w pewnej osobistej sprawie, chłopak naprowadzi go na ślad Kryształowej Czaszki z Aktor, legendarnego przedmiotu fascynacji, przesądów i lęków. Indiana i Mutt wyruszają do najbardziej odległych zakątków Peru – krainy starożytnych grobowców, zapomnianych odkrywców i złotego miasta – szybko jednak zdają sobie sprawę z tego, że nie są sami. Na trop Kryształowej Czaszki wpadli także sowieccy agenci pod wodzą zimnej jak lód i porażająco pięknej Iriny Spalko (Cate Blanchett). Sowieci wierzą, że odkrywając tajemnice czaszki będą mogli zapanować nad światem. Profesor Jones i jego młody towarzysz muszą szybko znaleźć sposób na pokrzyżowanie szyków bezlitosnym Sowietom i powstrzymanie ich przed zagarnięciem obdarzonej nadprzyrodzoną mocą Kryształowej Czaszki.

Jest rok 1957. Indiana Jones (Harrison Ford) wiedzie spokojne życie profesora archeologii na jednym z amerykańskich uniwersytetów. Od ostatniej wielkiej przygody minęło 19 lat (akcja poprzedniej części rozgrywała się w 1938 r.). Jednak niespokojny duch i zawodowa pasja znów dają o sobie znać. Wraz z pojawieniem się pogłosek o odkryciu w Ameryce Południowej potężnego artefaktu o nadnaturalnych właściwościach, tytułowy Indy wyrusza w kolejną pełnych przygód podróż - tym razem po Kryształową Czaszkę. Droga wiedzie poprzez Nowy Meksyk i Connecticut w USA oraz Meksyk, a swój koniec znajduje w lasach tropikalnych Peru. Bohaterowi przyjdzie zmierzyć się z agentami sowieckiej Rosji, w tym z uwodzicielską agentką Spalko (Cate Blanchett), oraz z konkurentem po fachu (Ray Winstone), a towarzyszyć mu będzie młody kompan (Shia LaBeouf). Artefakt, którego tropem podąża Indiana Jones, miał być w rzeczywistości odnaleziony w 1926 r., jednak nigdy tego oficjalnie nie potwierdzono.

Akcja filmu rozgrywa się w czasie zimnej wojny w 1957 roku, dokładnie 19 lat po "Ostatniej Krucjacie". Doktor Indiana Jones wiedzie spokojne życie, mając posadę jako wykładowca na uniwersytecie. Jednak już wkrótce znów odda się wielkiej przygodzie, gdy dowie się o zaginionych trzynastu kryształowych czaszkach. Legenda głosi, że zostały one wykonane przez kosmitów lub wysoko rozwiniętą cywilizację Majów. Nowa podróż doprowadzi go m.in. do Meksyku i dżungli w Peru. Na dodatek będą deptać mu po piętach sowieccy agenci...

Profesor Henry "Indiana" Jones powraca. Przez 19 lat od jego ostatniej, poważnej wyprawy świat się zmienił. Spokojna praca na uczelni została zbiurokratyzowana, miejsce pokonanych podczas II wojny światowej nazistów zajęli komuniści, ale cel przygód Jonesa został ten sam - nie pozwolić, by cenne artefakty wpadły w niepowołane ręce. W kolejnej wyprawie Indiana (Harrison Ford) spotyka nowych sprzymierzeńców, jak Mutt Williams (Shia LaBeouf), starych znajomych, między innymi Marion (Karen Allen), a także nowych przeciwników, którymi kieruje Irina Spalko (Cate Blanchett). Losy wszystkich łączy droga do Akatoru - tajemniczego miasta w Ameryce Południowej, miejsca powstania tytułowej Kryształowej Czaszki.

Steven Spielberg i George Lucas przedstawiają największą przygodę naszych czasów w "nieprzerwanej, emocjonującej przejażdżce" (Richard Corliss, TIME) pełnej "sensacyjnych, spektakularnie inspirujących spektakli" (Roger Ebert, CHICAGO SUN-TIMES). "Indiana Jones i Królestwo Kryształowej Czaszki" ukazuje Indy'ego (Harrison Ford) rywalizującego z genialną i piękną agentką (Cate Blanchett) w poszukiwaniu potężnej kryształowej czaszki miasta Akator. Łącząc siły z młodym rebeliantem-motocyklistą (Shia LaBeouf) i Marion (Karen Allen), uduchowioną miłością sprzed lat, Indy zabiera Cię na spotkanie z wypełnioną akcją przygodą utrzymaną w tradycji klasycznych obrazów Indiany Jonesa!