Był więźniem 12 obozów koncentracyjnych (m. in. Płaszów, Gross-Rosen, Buchenwald, Mauthausen).

Przyczynił się między innymi do wytropienia i schwytania i skazania w roku 1960 zbrodniarza nazistowskiego, oficera SS, Adolfa Eichmanna, a także Franza Stangla (komendanta obozu zagłady Treblinka).

Zmarł w Wiedniu (Austria).

W 1947 roku założył w Linzu, a potem w Wiedniu, Żydowskie Centrum Dokumentacji, którego celem stało się zachowanie pamięci o Holocauście, oraz ściganie winnych tej zbrodni.

W czasie II wojny światowej stracił osiemdziesięciu dziewięciu krewnych.

Jego imieniem nazwano Centrum Szymona Wiesenthala, utworzoną w roku 1977 międzynarodową agencję zajmującą się przechowywaniem pamięci o Holokauście i obroną praw człowieka.

W 1943 roku usiłował popełnić samobójstwo, podcinając sobie żyły, jednak komendant obozu koncentracyjnego, przez przekorę, kazał go odratować.

Doprowadził do wykrycia słynnej organizacji „Odessa", zajmującej się przerzutem byłych nazistów do latynoskich państw, po zakończeniu II wojny światowej.

Jego organizacji udało się wytropić w Argentynie doktora Josefa Mengele, niesławnego zbrodniarza z obozu Auschwitz, jednak miejscowe władze odmówiły jego wydania, który wkrótce znów przepadł bez śladu.

Kiedy władze Syrii odmówiły wydania przebywającego w tym państwie byłego zastępcy zbrodniarza nazistowskiego Eichmanna, Aloisa Brunnera, na polecenie Wiesenthala, wysłano przesyłkę zawierającą bombę, która urwała byłemu esesmanowi palce lewej ręki.