W "Diablo III" gracze wcielają się w postać jednego z pięciu bohaterów - barbarzyńcy, szamana, czarownika, mnicha lub łowcy demonów - i ruszają do emocjonującej walki z nieprzebranymi legionami zła. W trakcie epickiej wyprawy, której celem jest uwolnienie Sanktuarium od wypaczającej mocy Płonących Piekieł, gracze odwiedzą różnorodne i niebezpieczne krainy, nabiorą doświadczenia i umiejętności oraz zdobędą artefakty o niewiarygodnej potędze. Spotkają także kluczowe postacie, które dołączą do nich w boju lub wesprą ich na różne sposoby.