Gigantyczny pająk wydostaje się na ulice Los Angeles i atakuje ludzi. Miasto Aniołów staje w obliczu zagłady, bo insekt rośnie z każdą minutą i każdą zjedzoną ofiarą. Przy czym nie żywi się owadami, tylko... ludźmi! Na trop wielkiego insekta wpada sprytny tępiciel pająków, Alex. Wkrótce okazuje się, że w katastrofie palce maczało wojsko – gigantyczny pająk to wynik nieudanego eksperymentu. Gdy nowoczesna broń żołnierzy nie wystarcza, jedynym ratunkiem ludzkości okaże się dzielny eksterminator.

"Mega pająk" przedstawia historię pewnego nieudanego eksperymentu naukowego, z którego powstaje rosnący w zastraszającym tempie i terroryzujący miasto pająk. W celu powstrzymania potwora zostają zmobilizowane siły wojskowe oraz pewien dezynsektor - Aleks.

Ze ściśle strzeżonego wojskowego laboratorium wydostaje się zmutowany pająk. Gigant sieje spustoszenie w centrum Los Angeles. Mieszkańcy są przerażeni, władze nie wiedzą, co robić. Jedyną nadzieją dla ludzkości staje się niepozorny pogromca pająków, Alex Mathis (Greg Grunberg). Czy uda mu się wygrać tę nierówną walkę?