Pandorę znów napada wroga korporacja w poszukiwaniu cennych minerałów. Jack i Neytiri wraz z rodziną zmuszeni są opuścić wioskę i szukać pomocy u innych plemion zamieszkujących planetę.
Samotny ojciec dowiaduje się, że ma zaawansowanego raka mózgu. Przekonuje córkę do wspólnej podróży z Kalifornii do Nowego Orleanu, gdzie mieszka jej matka, która porzuciła ich wiele lat temu.