Urodził się 19 lutego 1964 roku w Nowym Jorku. Uczęszczał do Bennington College razem ze znanymi powieściopisarzami takimi jak Bret Easton Ellis, Jill Eisenstadt czy Joseph Clark.

Ma młodszych brata Blake'a i siostrę Marę. Ona jest fotografem, a on artystą graffiti.

Jonathan Lethem ma na swoim koncie wiele sukcesów. W 1997 roku jako jedyny powieściopisarz znalazł się na liście "100 Ludzi Nowego Wieku" pisma Newsweek. Wygrał wiele nagród, między innymi Gold Dagger for Crime Writing za powieść "Osierocony Brooklyn" z 2000 roku.