Najlepiej znany publiczności, jako twórca, gwiazda, producent i współautor scenariusza nagrodzonego Nagrodą Emmy serialu komediowego „In Living Color”, Wayans po raz pierwszy zdobył ogólnokrajowe uznanie współtworząc komedię „Hollywood Shuffle”. Film, w którym wystąpił obok Roberta Townsand została bardzo korzystnie oceniony przez krytyków.
Wayans zadebiutował w roli reżysera filmem fabularnym „I’m. Gonna Get You Sucka”, żartobliwą parodią filmów o wykorzystywaniu czarnych. Był również autorem scenariusza tego filmu, jak też znalazł się w jego obsadzie. Następnym krokiem w karierze Wayansa był napisany i wyreżyserowany przez niego „A Low Down Dirty Shame”, w którym także wystąpił. Następnie wyprodukował „Don’t Be A Menace To South Central While Drinking Your Juice In The Hood” i zagrał przy boku Stevena Seagala w „The Glimmer Man”.
Ostatnio, napisał i wystąpił w „Most Wanted” wytwórni New Line Cinema oraz został gospodarzem i producentem „The Keenen Ivory Wayans Show” wieczornego talk show zrobionego dla Buena Vista Television.