Max Oppenheimer zmienił nazwisko na Ophüls, gdy zdecydował się porzucić dziennikarstwo na rzecz teatru. Zrobił to, aby w razie niepowodzenia nie przynieść wstydu ojcu, producentowi odzieży. Zaczynał jako aktor w 1919 roku, pięć lat później zajął się reżyserią. W 1926 został dyrektorem wiedeńskiego Burgtheater, w którym prezentował szeroki repertuar austriackiej, niemieckiej, rosyjskiej, francuskiej i angielskiej klasyki.

Gdy w 1929 roku wkraczał w świat filmu, jako reżyser dialogów dla Anatola Litvaka w wytwórni UFA, miał na swoim koncie dwieście sztuk teatralnych. W 1931 zadebiutował jako reżyser filmowy obrazem "Dann schon lieber Lebertran". Spośród jego wczesnych dokonań, najlepszym filmem są "Miłostki". Można w nim zauważyć niektóre elementy charakteryzujące późniejszą twórczość Ophülsa, m.in. bogatą scenografię, pro-kobiecy punkt widzenia czy też decydujący pojedynek między starszym i młodszym mężczyzną.

Bacznie obserwując sytuację w kraju, wyjechał z Niemiec po pożarze Reichstagu. Słusznie uważał, iż dojście Nazistów do władzy będzie katastrofalne w skutkach zarówno dla jego osobistego, jak i artystycznego życia. W latach 1933-1940 wyreżyserował szereg dochodowych, lecz nie zapadających w pamięć filmów we Francji, Włoszech, Holandii oraz Rosji. W 1938 zyskał francuskie obywatelstwo, lecz dwa lata później został zmuszony do ucieczki z kraju, ponownie przez Nazistów.

W 1941 roku przeprowadził się do Hollywood, gdzie stał się bezrobotnym na wiele lat. Z pomocą przyszedł mu Preston Sturges, miłośnik twórczości niemieckiego reżysera. Dzięki wstawiennictwu Sturgesa, Ophüls został jednym z wielu reżyserów mających tchnąć życie w kulejącą produkcję Howarda Hughesa, "Vendettę" (zdjęcia do filmu rozpoczęto w 1946 roku, zaś obraz ujrzała światło dzienne dopiero w 1950).

Kolejne filmy nakręcone w Hollywood ("Wygnaniec", "List od nieznanej kobiety", "Osaczona", "Niebezpieczna decyzja"), potwierdziły wielkość Ophülsa. Reżyser był zachwycony wydajnością systemu studyjnego, jego wysoce wykwalifikowaną stroną techniczną i produkcyjną. Podziwiał również niespecjalnie miłych, samozwańczych magnatów, którzy stworzyli ten przemysł - sądził, iż naprawdę kochali kino, podobnie jak on sam.

Znamiennym elementem twórczości Ophülsa była jego fascynacja płynnymi ruchami kamery, jazdą równoległą, najazdem i odjazdem kamery. Przeciwnicy reżysera uważali jego znak firmowy za pustą wirtuozerię, jednak środki wyrazu stosowane przez Ophülsa zawsze znajdowały swe uzasadnienie w fabule. Często używał ruchomej kamery śledząc krzątaninę statystów, aby uwydatnić kontrast pomiędzy toczącym się, niczym niezmąconym życiem, a poważnymi dylematami bohaterów. Umieszczał przedmioty pomiędzy kamerą i aktorami, podkreślając emocjonalne rozdarcie między bohaterami na ekranie. Lubił włączać w kadr lśniące lustra lub szkło, tudzież bogate, zapierające dech w piersiach tła, aby wyraźnie podkreślić nieszczęście bohaterów pomimo otaczających ich luksusów.

Oprócz sprawnego prowadzenia kamery, Ophüls znany był z ostro zarysowanych postaci kobiecych. Krytyk filmowy Andrew Sarris pisał: "Ophulsowska kobieta odnosi zwycięstwo nad rzeczywistością tylko poprzez najwyższy akt silnej woli".

Po czterech owocnych latach w Hollywood, Ophüls przeczuwał, iż system studyjny zaczyna upadać. Reżyser powrócił do Francji, gdzie nakręcił cztery filmy przez wielu uważanych za jego arcydzieła: "Rondo", "Dom pani Tellier", "Madame de…" oraz "Lola Montes". W czasie ostatniej dekady swego życia reżyserował także radiowe adaptacje niemieckiej klasyki. Zmarł w wieku 54 lat z powodu niewydolności serca.