Megan jest jedynaczką urodzoną w Los Angeles, Kalifornia. Jej matka, Martha, była modelką, ojciec Carter Jr. jest emerytowanym pracownikiem studia Paramount. Megan rozpoczęła studia na Uniwersytecie Northwestern wybierając kierunek aktorstwo, jednak później przerzuciła się na literaturę angielską. Jednakże podczas studiów ciągle uczestniczyła w różnych uczelnianych musicalach, wzbudzając uwagę producentów, którzy ją namówili by rzuciła szkołę. W 1985 roku przeprowadziła się do Los Angeles jednak bez większych sukcesów. W 1994 roku występowała razem z Rosie O'Donell w "Grease", a w 1995 w "How To Succeed In Business" z Matthew Broderickiem. Od tej pory jej gwiazda zaczęła świecić coraz mocniej. Największym sukcesem jak na razie jest rola Karen Walker w serialu "Para nie do pary/Will & Grace" - na wielu forach internetowych twierdzi się, że serial powinien nazywać się "Jack & Karen" właśnie przez ich (Sean Hayes, Megan Mullaly) wspaniałe kreacje aktorskie.