Kiedy nagle z życia sześćdziesięcioletniej Eleny Greco znika jej najbliższa przyjaciółka, kobieta zaczyna opisywać historię ich wieloletniej przyjaźni. Raffaellę Cerullo, zwaną Lilą, poznała w pierwszej klasie szkoły podstawowej w 1950 roku. Akcja serialu toczy się w niebezpiecznym i jednocześnie magicznym Neapolu na przestrzeni ponad 60 lat. Elena stara się rozwikłać tajemnicę zniknięcia swojej przyjaciółki Lily, która była jej powiernicą i zarazem największym wrogiem. 

"Genialna przyjaciółka" to unikatowe studium przyjaźni dwóch kobiet, wpisane w epicki obraz zmian zachodzących we Włoszech na przestrzeni kilkudziesięciu lat. Elena i Lila razem wychowały się w biednej dzielnicy Neapolu. Ich uczuciowy związek to mieszanka wielkiego przywiązania, rywalizacji i zazdrości. Nigdy jednak żadna z nich nie wahała się, by przyjść drugiej z pomocą. Elena osiągnęła sukces, została znaną pisarką. Piekielnie zdolna Lila wybrała inne życie, na własnych zasadach, na przekór wszystkiemu i wszystkim. Fabuła zaczyna się w chwili, gdy 60-letnia Elena dowiaduje się od syna Lili, że jego matka zniknęła bez słowa. Zabrała wszystkie ubrania, wycięła się za zdjęć. Elena zaczyna przypominać sobie koleje losu swoje i Lili.