Akcja gry "How to Survive 2" rozgrywa się w amerykańskim stanie Luizjana, a nam przyjdzie zmierzyć się z rozprzestrzeniającą się inwazją zombie. Ludzie, którzy przetrwali, grupują się w obozy i walczą o byt, szukając wody i pożywienia, a także wytwarzają przeróżne przydatne przedmioty. Celem gracza jest przeżycie w tym świecie i rozwijanie swoich umiejętności, tak aby móc toczyć nieustanną walkę z krwiożerczymi bestiami.