Antonio Di Natale przyszedł na świat 13 października 1977 roku w Neapolu. Swoją piłkarską karierę rozpoczął w roku 1996 w klubie Empoli. Zaliczył jednak w jego barwach zaledwie jednym meczu, po czy był w kolejnych sezonach wypożyczany do takich zespołów jak Iperzoli Ponteroncariale, Varese czy Esperia Viareggio, gdzie popisał się niezłą skutecznością. W 1999 rok wrócił do swojego macierzystego klubu, z sezonu na sezon spisywał się coraz lepiej. Gdy zespół w 2004 roku spadł do Serie B Antonio przeniósł się do Udinese Calcio. W sezonie 2004/2005 jego zespół zajmując czwarte miejsce w lidze zakwalifikował się do Ligi Mistrzów. Sam Di Natale strzelał coraz więcej goli a z czasem stał się kapitanem Udinese. W reprezentacji Włoch zadebiutował w 2002 roku w meczu przeciwko Turcji. W 2008 roku selekcjoner Roberto Donadoni powołał go do 23-osobowej kadry na mistrzostwa Europy.