John Rambo wyrusza do Meksyku, by odnaleźć zaginioną wnuczkę swojej przyjaciółki. Musi zmierzyć się z brutalnym kartelem narkotykowym i traumami z przeszłości.
Reżyser Toby ponownie spotyka Javiera, naturszczyka, który wystąpił w jego debiucie. Uważający się za Don Kichota mężczyzna bierze filmowca za Sancho Pansę.