George Wyner urodził się i dorastał w Bostonie, w stanie Massachusetts. W 1968 roku ukończył dramaturgię na Syracuse University.
Pracę w telewizji i w filmie zaczął w 1972 roku. Jego najbardziej rozpoznawalną rolą w telewizji była rola Irwina Bernsteina w "Posterunek przy Hill Street" ("Hill Street Blues") (1981), którą grał od 1982 do 1989 oraz rola Roya Cohna w filmie telewizyjnym "Tail Gunner Joe" (1977). Od tego czasu Wyner regularnie pojawiał się w dziewięciu serialach telewizyjnych i gościnnie pojawił się w ponad 100 programach.
Jego najbardziej rozpoznawalnymi filmami są "Kosmiczne Jaja" ("Spaceballs"), gdzie zagrał pułkownika Sandurza oraz dwa filmy z serii Fletch: "Fletch" i "Fletch żyje".