Agent Europolu Tom Brindle (Timothy Hutton) ma za zadanie złapać niebezpiecznego zabójcę o pseudonimie "Pigmalion". Ślad wiedzie do Barcelony, gdzie morderca dokonał ostatniego ataku. Po zbadaniu sprawy, okazuje się, że kod DNA, na który natrafiono należy do innego mężczyzny, groźnego najemnika o imieniu Marco (Miguel Ángel Silvestre). Wraz z rozwojem wypadków funkcjonariusze policji, z Tomem na czele, zaczną gubić się w śledztwie, a wkrótce z myśliwych zmienią się w ofiary.
FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej stoi i żywią się krwią.
Doświadczony detektyw August Brook wraz z lubiącym ryzyko partnerem prowadzą śledztwa dotyczące morderstw w Los Angeles. Ich style pracy powodują sytuacje pełne akcji.