Agent specjalny Will Trent z Biura Dochodzeniowego stanu Georgia (GBI) został porzucony po urodzeniu i miał trudne dzieciństwo w niewydolnym systemie rodzin zastępczych w Atlancie. Teraz Will wykorzystuje w ściganiu przestępców swoje unikalne doświadczenia i ma najwyższy w GBI wskaźnik rozwiązanych spraw.

Na całym świecie w tajemniczych okolicznościach znika 2% populacji. Po trzech latach od wydarzenia mieszkańcy Mapelton dalej próbują pogodzić się z zaistniałą sytuacją i powrócić do normalnego życia.

Grupa lekarzy na czele z charyzmatycznym, acz aspołecznym doktorem House'em diagnozuje nietypowe choroby, niejednokrotnie ratując życie pacjentom.