Jeden z najciekawszych włoskich aktorów młodego pokolenia. Laureat prestiżowych nagród im. Dawida Donatello i Pucharu Volpiego, przyznawanego na festiwalu w Wenecji.

Urodził się w Palermo na Sycylii, pochodzi z rodziny lekarzy. Sam również rozpoczął studia medyczne z myślą o karierze znanego psychiatry. Jeszcze jako student w przerwach między rokiem akademickim, aby zarobić na naukę, zaczął występować w teatrze ulicznym w Palermo. W 1989 roku dostał małą rolę w teatralnej adaptacji ''Czekając na Godota'' i wraz z ekipą ruszył z tym przedstawieniem w tournee po całych Włoszech.

Wówczas podjął decyzję o porzuceniu studiów medycznych; wyjechał do Rzymu i rozpoczął naukę w tamtejszej Akademii Sztuki Dramatycznej. Przez całe lata 90. grał w teatrze, pojawiał się również w kabarecie, dla filmu odkryty został dopiero w 2000 roku, kiedy to jego wuj- znany sycylijski aktor Luigi Burrano, polecił go Marco Tullio Giordanie, który kompletował obsadę do filmu ''Tysiąc kroków''. Lo Cascio zagrał główną rolę, za którą zdobył nagrodę im. Dawida Donatello. Wówczas też rozpoczęła się trwająca do dziś współpraca z Tullio Giordaną (Luigi zagrał psychiatrę w jego gigantycznej, trwającej siedem godzin produkcji ''La Meglio gioventu'').

Lo Cascio w filmie pojawia się rzadko, całkowicie poświęca się ukochanemu teatrowi. Jest aktorem wymagającym i wybrednym w przyjmowaniu propozycji. Do jego największych ostatnich sukcesów zaliczyć można nagrodzoną w Wenecji kreację Antonia, zamkniętego w sobie, samotnego indywidualisty w filmie ''Światło moich oczu'' oraz drugoplanowe role w dramacie Cristiny Comenici ''Najlepszy dzień w moim życiu'' i ''Witaj, nocy'' Marka Bellocchio.