Nicholas Brendon Schultz urodził się trzy minuty po swoim bracie-bliźniaku Kellym Donovanie - 12 kwietnia 1971 roku w Los Angeles. Ma jeszcze dwóch młodszych braci: Christiana i Kyle'a. Podczas nauki w Chatsworth High School, miał problemy z jąkaniem się, ale też był znakomitym graczem w baseball w swym zespole. Marzył o grze w zespole L.A. Dodgers, ale musiał dokonać innego wyboru zawodu, gdy doznał kontuzji ramienia.

Ukończył zaraz potem Pasadena City College. Po udziale w serialu "Świat według Bundych [1993] i horrorze "Dzieci Kukurydzy III" [1995], otrzymał swoją przełomową rolę Alexandra "Xandera" Harrisa w serialu Universal Studios "Buffy: Postrach wampirów" [1997 - 2003]. Za tę telewizyjną postać był trzykrotnie nominowany do nagrody Saturna. Jego pierwszą główna rolą kinową była postać Charlesa Buscha w satyrze "Psycho Beach Party" [2000].

Został rzecznikiem prasowym organizacji zajmującej się leczeniem ludzi jąkających się - Stuttering Foundation of America. Od 1 września 2001 roku jest mężem aktorki i scenarzystki Tressy DiFiglia.