Nadchodzi godny następca "Onimusha 3". Historia rozpoczyna się 15 lat po wydarzeniach z "trójki". Hideyoshi Toyotomi, następca pamiętnego Nobunaga, postanowił sprzymierzyć się z demonicznym Genmą, co oczywiście nie wróży najlepiej mieszkańcom świata Onimusha. Gracz wciela się w postać Soki – młodego wojownika obdarzonego magiczną mocą. Na szczęście nie jest on pozostawiony sam sobie. W trakcie swej wędrówki poznaje czterech sprzymierzeńców, nad którymi gracz może przejąć kontrolę. Kontynuując tradycję poprzedniczek jest to typowy survival-horror, wzbogacony o dużą ilość walk, rodem z Dalekiego Wschodu.