Akcja "Syberii II" rozpoczyna się w momencie zakończenia fabuły poprzedniej części gry. Poznajemy w niej dalsze losy nowojorskiej prawniczki Kate Walker, ale tym razem wcielimy się także w postać wynalazcy Hansa Voralberga. Para bohaterów udaje się w podróż na tytułową Syberię, aby wyjaśnić pewną tajemnicę związaną z mamutami. Po drodze przyjdzie im odwiedzić inne miejsca, którymi są: Romansbourg, Great North Passage i Youkol. W czasie naszej przygody będziemy musieli rozwiązać szereg zgadek i łamigłówek, dowiadując się przy tym kilku nowych rzeczy dotyczących wydarzeń z pierwszej części gry.