Detektyw Sherlock Holmes (Will Ferrell) i dr John Watson (John C. Reilly) po raz kolejny łączą siły. Ich zadaniem jest zbadanie sprawy tajemniczego morderstwa w Pałacu Buckingham. Wszystkie tropy prowadzą do profesora Jamesa Moriarty'ego, okrutnego mordercy i wieloletniego wroga duetu. Kiedy jednak na jaw wychodzą nowe fakty, największy detektyw świata i jego zaufany kompan muszą użyć swojego legendarnego sprytu i niekonwencjonalnych metod działania, aby złapać zabójcę, zanim królowa stanie się jego kolejną ofiarą.