Historia zaczyna się jak rasowy thriller: późną nocą na Mulholland Drive w Hollywood zdarza się wypadek samochodowy, z którego z życiem uchodzi tylko kobieta (Laura Harring). Uciekając przed nieznanym niebezpieczeństwem, kryje się w mieszkaniu nowo przybyłej do Miasta Aniołów Betty (Noami Watts), aktorki szukającej szansy na sukces. Uciekinierka przedstawia się jako Rita, ale nie jest to jej prawdziwe imię. Nic nie pamięta. W torebce ma stosy studolarowych banknotów. Dalej jest niby wszystko to, co powinno być w thrillerze: tajemnica, niebezpieczeństwo, perwersyjny romans, niewyjaśniona śmierć. Brak tylko odpowiedzi na pytania: kto jest tu kim? Kto spiskuje przeciwko komu? Co jest jawą, a co sennym koszmarem? Bohaterowie wymieniają się tożsamościami jak dzieciaki kapslami, w głowie kręci się od dziwnych wydarzeń, ale odpowiedzi nie nadchodzą. Kiedy jednak przebrzmią ostatnie takty wspaniałej muzyki Angela Badalamentiego, a kabaretowa śpiewaczka w przeraźliwej ciszy szepnie "Silencio" - reszta jest milczeniem. Pełnym autentycznego zachwytu. Nie pytajcie mnie jednak, o co w tym filmie chodzi.