Podczas rutynowej misji oddział Joe zostaje zdradzony i prawie całkowicie wymordowany. Ocaleli członkowie ekipy postanawiają dowiedzieć się, kto stoi za atakiem oraz wymierzyć sprawiedliwość.
USA, rok 2000, wybory prezydenckie. George W. Bush osiąga zbliżony wynik do swojego rywala Ala Gore'a. Niebawem sprawa trafia przed sąd, gdzie oficjalnie przedstawione zostają wyniki.
FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej stoi i żywią się krwią.