Pandorę znów napada wroga korporacja w poszukiwaniu cennych minerałów. Jack i Neytiri wraz z rodziną zmuszeni są opuścić wioskę i szukać pomocy u innych plemion zamieszkujących planetę.
Sam Flynn zostaje wciągnięty do wirtualnego świata, stworzonego przed laty przez swojego zaginionego ojca. Odtąd musi walczyć o przetrwanie w cyfrowej rzeczywistości.