Pandorę znów napada wroga korporacja w poszukiwaniu cennych minerałów. Jack i Neytiri wraz z rodziną zmuszeni są opuścić wioskę i szukać pomocy u innych plemion zamieszkujących planetę.
Lata 30. XX wieku. Bankrutujący reżyser i głodująca aktorka wyruszają na tajemniczą Wyspę Czaszki, by nagrać film swojego życia, ponieważ w Nowym Jorku panuje wielki kryzys.