Krytycy wróżą Mastersonowi dużą karierę, podbił ich serca rolą w nagrodzonym Emmy serialu "Malcolm in the Middle". Gra tam Francisa, najstarszego brata Malcolma, cwaniaka z prawem na bakier, który ucieka ze szkoły wojskowej.
Ostatnio wystąpił w jednej z głównych ról w filmie kanału VH-1 "Strange Frequency". Wraz z Erickiem Robertem grają seryjnych morderców. W filmie występuje również jego brat - Danny Masterson, znany z serialu "That 70's Show".
W telewizji oglądać go można w "The Road Home" i w "What's Up" wytwórni Disneya, gdzie był gospodarzem programu. Jako gość wystąpił w wielu programach, między innymi w "Touched By an Angel", "Dr. Quinn: Medicine Woman", "Millenium", "Murphy Brown", "One Life to Live" i w " Guiding Light".
Na dużym ekranie pojawił się w "Mój chłopak się żeni" ("My Best Friend's Wedding"), "American History X", "Girl", "Cutthroat Island", "Dragon Heart Ii", "The Synchaser" i w "Singles".