Clark Gregg urodził się 2 kwietnia 1962 roku w Bostonie. Ukończył Tisch School of the Arts na Uniwersytecie Nowojorskim. Gregg był założycielem, członkiem, a później dyrektorem artystycznym Off-Broadwayowskiego teatru Atlantic Theater Company.

Jako aktor na wielkim ekranie zadebiutował w 1988 roku w filmie "Fortuna kołem się toczy", jednak na sławę musiał czekać równe 20 lat. Przyniosła mu ją dopiero rola agenta Phila Coulsona w "Iron Manie", w którą wcielił się ponownie w filmach "Iron Man 2", "Thor", "The Consultant", "A Funny Thing Happened On The Way to Thor's Hammer" oraz "Avengers". Dzięki sympatii widzów postać ta stała się głównym bohaterem serialu "Agenci T.A.R.C.Z.Y.". Clark podkładał głos Philowi Coulsonowi w serialu animowanym "Mega Spider-Man", a także w grach "LEGO Marvel Super Heroes" i "Marvel Heroes". W 2008 roku zadebiutował jako reżyser filmu "Udław się", za który otrzymał nominację do Głównej Nagrody Jury na festiwalu Sundance. Kilka lat później ponownie zasiadł na reżyserskim stołku podczas kręcenia "Trust Me".

Od 2001 roku jest mężem aktorki Jennifer Grey, z którą zagrał wspólnie w "Autostopem do Gwiazdki". Oboje są rodzicami córki Stelli.