Był członkiem zespołów:
- Metallica (1982-1983; gitara prowadząca, wokal wspierający);
- MD.45 (1996 r.; wokal prowadzący, gitara).

Gra na gitarze oraz śpiewa w zespole Megadeth, którego jest założycielem i liderem.

W 2010 roku ukazała się jego książka: "Mustaine: A Heavy Metal Memoir".