Madison jest sparaliżowana szokującymi wizjami makabrycznych morderstw, a jej udręka pogarsza się, gdy odkrywa, że to rzeczywistość.

FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej stoi i żywią się krwią.