Misty Upham urodziła się 6 lipca 1982 roku w Kallispell. Była czwartym z piątki dzieci. Dorastała w południowym Seattle. Jej ojciec był nauczycielem muzyki. To właśnie po nim odziedziczyła swój talent. Ma piękny głos i umie grać na gitarze klasycznej.

Z aktorstwem pierwszy raz zetknęła się w wieku 13 lat. Dołączyła wtedy do grupy teatralnej Red Eagle Soaring. To, co miało być tylko letnimi warsztatami, przerodziło się w prawdziwą pracę. Mając 14 lat sama pisała i reżyserowała krótkie przedstawienia i skecze. W ciągu następnych 4 lat brała udział w kilku projektach organizowanych przez teatr w Seattle.

Pierwszy przełom nastąpił w 2001 roku, kiedy dostała rolę w projekcie studenta drugiego roku Chris'a Eyre'a "Skins". Wcieliła się tam w postać Pani Blue Cloud, ofiary przemocy domowej w rezerwacie Pine Ridge. Podczas pracy przy filmie, osobiście chciała wykonywać sceny walki, które wymagały kaskadera.

Misty Upham obecnie dalej rozwija swoją karierę aktorską.