W 1995 roku czwórka przyjaciół ucieka z sierocińca, wchodząc do świata yakuzy. W 2005 ich drogi się rozchodzą, a rywalizacja klanów Tojo i Omi eskaluje.

Rok 1855. Amerykańscy imperialiści stoją u bram Japonii, gotowi zaatakować i podbić Kraj Kwitnącej Wiśni. Aby wyszkolić swoich żołnierzy, feudalny władca wysyła ich na morderczy maraton, którego trasa prowadzi przez trudne i dzikie tereny. Bieg, który miał być tylko sprawdzianem umiejętności, przemieni się w walkę o przetrwanie i zweryfikuje, kogo można nazwać prawdziwym samurajem. „Droga samurajów” to inspirowana prawdziwymi wydarzeniami opowieść o poświęceniu i honorze. To historia jednej z najbardziej niezwykłych wędrówek w historii cywilizacji – wędrówki samurajów, która miała miejsce w 1855 roku. 

Kenshin trenuje ze swoim mistrzem i uczy się technik niezbędnych, aby powstrzymać Shishio przed obaleniem rządu i pogrążeniem Japonii w chaosie.