Wrocław, 22 maja 1963 roku. Łucja Winter – doświadczona oficer wywiadu – wraca z niebezpiecznej misji w Indiach, której cel jest owiany głęboką tajemnicą. Gdy wydaje się, że wszystko zakończy się sukcesem, w mieście wybucha epidemia ospy prawdziwej. Wrocław staje się miastem zamkniętym, w którym rozpoczyna się walka ze śmiertelnie groźnym i niewidzialnym przeciwnikiem. "Czarna śmierć" to historia, w której thriller medyczny w przenika się z pełną tajemnic opowieścią szpiegowską. Z jednej strony grupa lekarzy pod wodzą młodej i ambitnej Weroniki Przybysz (Anna Karczmarczyk) toczy heroiczną walkę ze śmiertelną chorobą, z drugiej prowadzone jest – przez dziennikarza lokalnej gazety Igora Bielika (Tomasz Ziętek) – śledztwo, które ma na celu wyjaśnienie tajemnicy pojawienia się ospy prawdziwej we Wrocławiu i ustalenie, kto był pacjentem zero. To opowieść o poświęceniu, pokonywaniu trudności, o lekarzach, którzy ryzykując własne zdrowie i życie walczą o życie pacjentów. To także historia o narastającej potrzebie wolności i prawdy, która jest silniejsza niż strach przed komunistyczną opresją. W serialu nie zabraknie humoru i dowcipu – mimo lęku przed chorobą ludzie we Wrocławiu musieli żyć i normalnie funkcjonować. Okazało się bowiem, że gdy w odciętym od świata miastem zaczęli rządzić lekarze, szybko skończyły się kolejki, towarów przestało brakować, a PRL-owska szarzyzna zaczęła nabierać powoli kolorów. Paradoksalnie, zamknięcie miasta przyniosło jego mieszkańcom powiew wolności i normalności, którego wcześniej tak bardzo brakowało. "Czarna śmierć" to historia inspirowana prawdziwymi wydarzeniami, które rozegrały się we Wrocławiu latem 1963 roku. Główna bohaterka serialu – Weronika Przybysz –wzorowana jest na doktor Alicji Surowiec, która za swoją postawę w trakcie epidemii ospy otrzymała tytuł Polki Roku 1963. Kierowała ona utworzonym specjalnie na potrzeby leczenia osób chorych na ospę szpitalem w miejscowości Szczodre k. Wrocławia i urządzonym tam izolatorium, mając – prócz siebie – do dyspozycji jedynie dwóch lekarzy. Mimo braku właściwych narzędzi, lekarstw, braku osób, opiekowała się śmiertelnie chorymi do ostatniego dnia epidemii. 

Ratownicy mają pechową Wigilię: doktor Góra nieświadomie wplątuje się w kradzież i trafia do aresztu. Piotr pomaga kurierowi po wypadku, a gdy znika prezent dla Lidzi, wpada w panikę.

Historia biolożki, Simony Kossak, która po ukończeniu studiów postanawia porzucić dawne życie w Krakowie i rozpocząć pracę w Białowieży. Na miejscu poznaje znanego fotografa przyrody, a wspólna pasja sprawia, że zaczyna ich łączyć szczególna więź.

Ratownicy medyczni szykują się do świąt, ale los serwuje im całą serię niespodzianek. Doktor Góra podejmuje się udowodnienia synowi, że Święty Mikołaj istnieje.

Medyczni ratownicy codziennie otrzymują wezwania do osób, którym grozi śmierć.