Eric Schultz jest najbardziej popularnym uczniem w swojej szkole średniej. Pewnego dnia pedagog szkolna stawia przed nim ultimatum, pozwoli mu zdać, jeśli uda mu się wypełnić listę jej niespełnionych młodzieńczych fantazji.

FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej stoi i żywią się krwią.