FBI ma przetransportować, świadka koronnego na rozprawę sądową. Jadąc drogą nr 66, chcąc szybciej dojechać skręcają na tytułową trase 666, na której przed laty zostali zamordowani i zakopani pod drogą więźniowie. Teraz straceńcy wychodzą na ulice i zabijają każdego kto na niej stoi i żywią się krwią.

Dwaj byli prezydenci USA, Kramer i Douglas, wplątują się w sam środek spisku, mającego doprowadzić do dymisji ich następcy w Białym Domu.