Walter Brennan był drugim z trójki dzieci irlandzkich imigrantów. Zanim został aktorem, pracował jako urzędnik bankowy, podczas I wojny światowej służył w 101. Pułku Artylerii Polowej we Francji, a po wojnie wyjechał do Gwatemali gdzie zajmował się uprawą ananasów, po czym osiedlił się w Los Angeles. W 1920 roku zaangażował się w rynek nieruchomości, dzięki czemu dorobił się fortuny. Niestety, stracił większość swoich pieniędzy z powodu Wielkiego Kryzysu. Wtedy w pełni zajął się aktorstwem. W latach 30. zaczął pojawiać się w ambitniejszych filmach, w których dostawał bardziej znaczące role. Dzięki temu jego talent został doceniony. W tym okresie otrzymał 3 Oscary za role w filmach: "Prawo młodości", "Kentucky" i "Człowiek z Zachodu". Zagrał również w kilku serialach, m.in. w "The Real McCoys", za co otrzymał nominację do nagrody Emmy.
Brennan jest znany przede wszystkim jako odtwórca pozytywnych ról towarzyszy głównego bohatera lub zgryźliwych, ekscentrycznych staruszków. W trakcie swojej kariery, z powodu straty wielu zębów w wypadku w 1932 roku, szybkiego przerzedzenia włosów, a także zachrypniętego głosu, często dostawał role postaci znacznie starszych niż był w rzeczywistości.
Poza wieloma filmami ma on na swoim koncie również nagrania kilku piosenek, z których najpopularniejsza to "Old Rivers".
Walter Brennan zmarł w 1974 roku w wieku 80 lat. Pozostawił po sobie ponad 230 ról filmowych i telewizyjnych, które zapewniły mu miano jednego z najlepszych aktorów w historii kina.