Nieśmiały, powściągliwy i drobnej postury uczeń liceum Deimon, Sena Kobayakawa, jest idealnym celem dla szkolnych prześladowców. Jednak dzięki latom spędzonym na załatwianiu cudzych spraw stał się zwinny i wykształcił umiejętność lawirowania w tłumie. Gdy Yōichi Hiruma - kapitan drużyny futbolu amerykańskiego Deimon Devil Bats - dostrzega niesamowitą szybkość jego nóg, zmusza nieśmiałego chłopaka do dołączenia do zespołu.
Chcąc ukryć tożsamość Seny przed innymi drużynami, Hiruma każe mu występować w hełmie z przyłbicą jako "Eyeshield 21". Sena staje się tajną bronią drużyny, a wraz z rozwojem relacji z kolegami jego kariera zaczyna nabierać tempa.