"Hotel 52" to współczesna opowieść rozgrywająca się we wnętrzach luksusowego hotelu usytuowanego w centrum Warszawy. Bohaterką serialu jest Natalia Lipska (Laura Samojłowicz), 24-latka, młoda, spontaniczna, bezpośrednia dziewczyna, która nieoczekiwanie została właścicielką hotelu.

Każdy z odcinków stanowi zamkniętą historię odwiedzających to miejsce gości. W każdym odcinku widzowie mają możliwość zobaczenia plejady polskich gwiazd w epizodycznych rolach.

Akcja serialu „Hotel 52" rozgrywa się współcześnie w luksusowym, warszawskim hotelu. Codzienne perypetie osobiste i zawodowe pracowników i gości są pretekstem, aby pokazać życie hotelu od zaplecza.
Główną bohaterką jest studentka malarstwa Natalia Lipska (Laura Samojłowicz), która z dnia na dzień zostaje właścicielką tytułowego hotelu. Jego menedżerką
jest wieloletnia kochanka ojca Natalii - Iwona (Magdalena Cielecka).
Między obiema paniami dochodzi do licznych spięć - różnią się bowiem charakterami, a w przeszłości nigdy nie były sobie bliskie. Teraz muszą grać w jednej drużynie, co nie jest dla nich łatwe.