Masane Amaha wraz z córeczką Rihoko wraca do Tokio w poszukiwaniu pracy i nowego domu. Kobieta nie pamięta swojej przeszłości, a jej pierwsze wspomnienie dotyczy tajemniczej katastrofy, po której część zburzonego miasta znalazła się pod wodą. Od tamtego czasu na jej nadgarstku znajduje się dziwna bransoletka z czerwonym kryształem, który okazuje się być tytułowym witchblade'em, starożytnym artefaktem o potężnej mocy. Tymczasem przez Tokio przetacza się fala krwawych, brutalnych morderstw mających związek zarówno z korporacją produkującą zaawansowaną broń - Douji Industries, tajemniczą organizacją NSWF, jak i z osobą Masane. A to dopiero początek...