Akcja gry "Buffy the Vampire Slayer: Sacrifice" rozpoczyna się zaraz po wydarzeniach z ostatniego sezonu słynnego serialu. Wcielamy się w Buffy Summers, a naszym zadaniem jest ponowne zapieczętowanie Hellmouth. Zanim jednak do tego dojdzie, przyjdzie nam zmierzyć się z demonami, wampirami oraz dwunastoma bossami, na czele których stoi First Evil. W walce ze złem wspierać nas będą specjalne umiejętności głównej bohaterki oraz liczne rodzaje broni.